Μαθηματικά μοντέλα λοιμωδών νοσημάτων σε σωφρονιστικά καταστήματα

Η παρούσα διπλωματική εργασία έχει ως θέμα τη χρήση μαθηματικών μοντέλων για τη μελέτη του ιού της ηπατίτιδας C σε σωφρονιστικά ιδρύματα. Αρχικά, γίνεται μια εισαγωγή για τον ιό της ηπατίτιδας C όπου παρατίθενται επιδημιολογικά στοιχεία για τον ιό παγκοσμίως τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και σε χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών και σε κρατούμενους σε σωφρονιστικά καταστήματα. Επιπλέον, γίνεται μία εισαγωγή στα μαθηματικά μοντέλα και ανασκόπηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας για τη χρήση τους στη μελέτη της ηπατίτιδας C σε σωφρονιστικά ιδρύματα. Στη συνέχεια, περιγράφεται ένα μαθηματικό μοντέλο για τη μελέτη της επίδρασης της θεραπείας χρόνιας ηπατίτιδας C με τα νέα αντιικά φάρμακα στη μείωση του επιπολασμού σε κρατούμενους χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών στην Ελλάδα. Στο μοντέλο αυτό, περιλαμβάνονται τρεις καταστάσεις (Επίνοσοι, Μολυσματικοί και Υπό Θεραπεία) και η παραμετροποίηση πραγματοποιήθηκε με βάση δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας καθώς και στοιχεία από σωφρονιστικό κατάστημα στην Ελλάδα. Διερευνήθηκαν διάφορα σενάρια για την επίδραση που έχει η χορήγηση θεραπείας (χορήγηση σε 0%-20% των ατόμων ανά μήνα) στον επιπολασμό της χρόνιας ηπατίτιδας C και παράλληλα εκτιμήθηκε ο συνολικός αριθμός ατόμων που πρέπει να λάβει θεραπεία σε κάθε σενάριο. Σύμφωνα με το μοντέλο, χορήγηση θεραπείας στο 20% των κρατούμενων χρηστών ανά μήνα θα οδηγούσε σε μείωση του επιπολασμού χρόνιας ηπατίτιδας C από 58% σε 8% στη διάρκεια 12 μηνών. Τέλος γίνεται συζήτηση των αποτελεσμάτων και περιγράφονται κάποια συμπεράσματα για πλεονεκτήματα-μειονεκτήματα και πιθανές επεκτάσεις.This dissertation concentrates on the use of mathematical models in assessing the goal of elimination of hepatitis C (HCV) infection in prisons. First, we provide epidemiological information concerning HCV infection in the general population as well as among people who inject drugs (PWID) and people who live in prisons. We describe the main types of mathematical models and review approaches that have been used to model HCV infection among PWID as well as among prisoners. We introduce a deterministic model that can be used to explore the impact of treatment with the new Direct Acting Antivirals (DAAs) in reducing the prevalence of chronic hepatitis C in a prisoner population. Prisoners with history of injecting drug use are classified into three compartments (Susceptible, Infectious and Under Treatment). Model parameters are based on literature as well on data collected from a study in a Greek prison. Different scenarios are investigated to assess the effect of the treatment (treatment coverage: 0%-20% per month) on the prevalence of chronic hepatitis virus C and to estimate the corresponding number of persons to treat. According to the model, chronic hepatitis C prevalence will decline from 58% to 8% if treatment is administered to 20% of imprisoned PWID per month. We discuss the results, limitations of the model and possible extensions

Detecting strengths and weaknesses in learning mathematics through a model classifying mathematical skills

Through a review of the literature on mathematical learning disabilities (MLD) and low achievement in mathematics (LA) we have proposed a model classifying mathematical skills involved in learning mathematics into four domains (Core number, Memory, Reasoning, and Visual-spatial). In this paper we present a new experimental computer-based battery of mathematical tasks designed to elicit abilities from each domain, that was administered to a sample of 165 typical population 5th and 6th grade students (MLD=9 and LA=17). Explanatory and confirmatory factor analysis were conducted on the data obtained, together with K-means cluster analysis. Results indicated strong evidence for supporting the solidity of the model, and clustered the population into six distinguishable performance groups with the MLD and LA students distributed within five of the clusters. These findings support the hypothesis that difficulties in learning mathematics can have multiple origins and provide a means for sketching students’ mathematical learning profiles

Ανάπτυξη μεθοδολογιών αποφυγής συγκρούσεων αυτόνομων αεροσκαφών: εφαρμογή στη διαχείριση εναέριας κυκλοφορίας

This thesis presents a new methodology for the autonomous navigation of aircraft in Air Traffic Management (ATM) applications that relieves human air traffic controllers from the responsibility of conflict detection and resolution (CDR). Thus the increased future air traffic levels can be safely accommodated without CDR becoming a bottleneck.The proposed strategy is based on the Decentralised Navigation Functions methodology, chosen due to its formal conflict avoidance and convergence guarantees, along with its computational efficiency. This thesis builds upon this framework, originally developed for robot navigation, in order to derive a navigation algorithm that complies with the particular kinematics and constraints of aircraft and also takes into account the current practice used in ATM.First, a new way to construct Artificial Potential Fields using Decentralised Navigation Functions is presented, which integrates localised sensing, along with explicit and implicit prioritisation between aircraft. Moreover, the construction of potential fields is generalised to the case of implicitly defined shapes via scalar functions. This generalisation is shown to be very useful in integrating ATM specifications in the potential field construction.Finally, a novel control scheme is proposed, which uses the underlying decentralised potential field to guide each aircraft away from conflicts and eventually to its destination. The feedback control laws have been designed with the 3-D model of motion of aircraft in mind and take into account specific constraints regarding the minimum flight speed and the steepest climb or descent angle possible. The resulting trajectories are simpler than previous approaches, limiting unnecessary maneuvering. Moreover, adjusting the behavior of the control scheme is possible through parameters with clear physical representation.The efficacy of the proposed navigation scheme is assessed through simulations in small-scale artificial scenarios and application to realistic air traffic data representing the increased future air traffic levels. In all cases, no conflicts occur and all aircraft reach their destinations through trajectories with the designed properties.Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται ένα νέο σύστημα αυτόνομης πλοήγησης αεροσκαφών σχεδιασμένο εξ' αρχής για την εφαρμογή στη Διαχείριση Εναέριας Κυκλοφορίας. Στόχος της εργασίας είναι η αντιμετώπιση της διαρκώς αυξανόμενης εναέριας κυκλοφορίας, μεταβιβάζοντας την αρμοδιότητα πρόβλεψης και έγκαιρης αποφυγής συγκρούσεων από τους ελεγκτές εναέριας κυκλοφορίας στο κάθε, αυτόνομο πλέον, αεροσκάφος.Το προτεινόμενο σύστημα βασίζεται στη μεθοδολογία των Αποκεντρωμένων Συναρτήσεων Πλοήγησης (Decentralised Navigation Functions), η οποία επιλέχθηκε λόγω των αυστηρών θεωρητικών εγγυήσεων που προσφέρει αλλά και του μικρού υπολογιστικού κόστους της. Καθώς η μεθοδολογία αυτή έχει αρχικά αναπτυχθεί για την πλοήγηση ρομπότ, για την εφαρμογή της στην αυτόνομη πλοήγηση αεροσκαφών προτείνονται συγκεκριμένες επεκτάσεις και βελτιώσεις. Αυτές στοχεύουν αφ' ενός στη συμμόρφωση με τις ειδικές απαιτήσεις και πρακτικές της Διαχείρισης Εναέριας Κυκλοφορίας και εφ' ετέρου στην προσαρμογή στα ιδιαίτερα κινηματικά χαρακτηριστικά και περιορισμούς των αεροσκαφών.Κατ' αρχάς, προτείνεται ένας νέος τρόπος κατασκευής Τεχνητών Δυναμικών Πεδίων με βάση Συναρτήσεις Πλοήγησης, ο οποίος ενσωματώνει τοπική γνώση περιβάλλοντος καθώς και μηχανισμούς εισαγωγής άμεσων και έμμεσων προτεραιοτήτων. Ακόμα, γενικεύεται η εφαρμογή των Συναρτήσεων Πλοήγησης σε σχήματα που ορίζονται εμμέσως με τη χρήση βαθμωτών συναρτήσεων.Τέλος, παρουσιάζεται ένα νέο σχήμα ελέγχου κίνησης το οποίο χρησιμοποιεί ως βάση το αποκεντρωμένο δυναμικό πεδίο κάθε αεροσκάφους για να το οδηγήσει μακριά από συγκρούσεις και τελικό στον προορισμό του. Οι νόμοι ελέγχου έχουν σχεδιαστεί με βάση το κινηματικό μοντέλο ενός αεροσκάφους κινούμενου στον 3-διάστατο χώρο και λαμβάνουν υπόψιν συγκεκριμένους περιορισμούς για την ελάχιστη ταχύτητα πτήσης και τη μέγιστη δυνατή γωνία ανόδου ή καθόδου. Οι παραγόμενες τροχιές είναι σημαντικά απλούστερες από προηγούμενες προσεγγίσεις, περιορίζοντας τους περιττούς ελιγμούς. Ακόμα, η συμμόρφωση τους με συγκεκριμένες πρακτικές της Διαχείρισης Εναέριας Κυκλοφορίας είναι δυνατή μέσω παραμέτρων με άμεση φυσική σημασία.Η αποτελεσματικότητα του προτεινόμενου συστήματος αυτόνομης πλοήγησης αεροσκαφών αξιολογείται μέσω προσομοιώσεων σε τεχνητά σενάρια καθώς και εφαρμογή σε ρεαλιστικά σχέδια πτήσεων που αντιστοιχούν στην αυξημένη μελλοντική κυκλοφορία. Σε κάθε περίπτωση, η προτεινόμενη μεθοδολογία αποφεύγει όλες τις συγκρούσεις, οδηγώντας κάθε αεροσκάφος στο στόχο του μέσω τροχιών με τα επιθυμητά χαρακτηριστικά

A sulindac analogue is effective against malignant pleural effusion in mice

Objectives: To examine whether a sulindac derivative (C-18) with previously reported anti-angiogenic properties limits malignant pleural effusion (MPE) formation in mice. Methods: MPE was generated by intrapleural injection of murine adenocarcinoma cells in C57BL/6 mice. Animals were divided into three groups, a control group and two treatment groups receiving intraperitoneally a daily dose of either 1. mg or 2. mg of C-18 for a total of 12 doses. Mice were sacrificed on day 14. Measurements and main results: Pleural fluid volume and the number of pleural tumor implantations were measured. Tumor angiogenesis, pleural vascular permeability and the host inflammatory response were also assessed. C-18 significantly limited pleural fluid formation and inhibited intrapleural tumor dissemination. The mean ± SEM pleural fluid volume was 758 ± 63 μl for the control group, compared to 492 ± 120 μl (p= 0.042) and 279 ± 77 μl (p< 0.001) for the low dose and high dose group of C-18, respectively. Control group animals had 6.2 ± 1 intrapleural tumors, while C-18 treated animals had 3.1 ± 0.8 (p= 0.014) and 3 ± 0.7 (p= 0.009) for the low and high dose respectively. In addition C-18 significantly suppressed pleural vascular permeability. No significant difference in tumor angiogenesis and inflammatory response was observed, while there was also no measurable effect in tumor cell apoptosis and proliferation in vitro and in vivo. Conclusions: C-18 halted experimental MPE formation and intrapleural tumor dissemination, through down-regulation of pleural vascular permeability. © 2010 Elsevier Ireland Ltd

Anti-angiogenic properties of a sulindac analogue

Background and purpose: Angiopoietins (Ang) are crucial for new blood vessel formation and exert their effects by acting on the Tie2 receptor. We have recently described a sulindac analogue 2-((1E,Z)-1-benzylidene-5-bromo-2-methyl-1H-inden-3yl) acetic acid; termed C-18 from now onwards) that inhibits Tie2 receptor activity in kinase assays in vitro. Here, we have assessed the ability of C-18 to inhibit angiogenesis-related properties of endothelial cells and tested its selectivity for the Tie2 receptor. Experimental approach: For in vitro experiments human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) were used. Proliferation was measured using the MTT assay; migration assays were performed in a modified Boyden chamber and tube-like structure formation was determined on matrigel. The effects of C-18 in vivo were evaluated in the chicken chorioallantoic membrane (CAM). Key results: Pre-treatment of HUVEC with C-18 blocked Ang-1-stimulated migration, but also abolished vascular endothelial cell growth factor (VEGF)- and fibroblast growth factor 2-induced responses. Incubation with C-18 inhibited serum-induced proliferation in a concentration-dependent manner; C-18 was, however, without effect on Ang-1-induced survival. In addition, we observed that C-18 did not inhibit ligand-induced receptor phosphorylation of Tie2 or VEGFR2. On the other hand, C-18 blocked activation of members of the mitogen-activated protein kinase family and of the Ser/Thr kinase Akt induced by both VEGF and Ang-1. Furthermore, incubation of CAMs with C-18 led to a dose-dependent inhibition of vascular length. Conclusions and implications: C-18 did not act as a Tie2 inhibitor, as originally thought, but rather inhibited growth factor-stimulated signalling pathways that regulate endothelial cell migration and potently reduces neovascularization in vivo

The soluble guanylyl cyclase inhibitor NS-2028 reduces vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis and permeability

Nitric oxide (NO) is known to promote vascular endothelial growth factor (VEGF)-stimulated permeability and angiogenesis. However, effector molecules that operate downstream of NO in this pathway remain poorly characterized. Herein, we determined the effect of soluble guanylyl cyclase (sGC) inhibition on VEGF responses in vitro and in vivo. Treatment of endothelial cells (EC) with VEGF stimulated eNOS phosphorylation and cGMP accumulation; pretreatment with the sGC inhibitor 4H-8-bromo-1,2,4-oxadiazolo(3,4-d)benz(b)(1,4)oxazin-1-one (NS-2028) blunted cGMP levels without affecting VEGF-receptor phosphorylation. Incubation of cells with NS-2028 blocked the mitogenic effects of VEGF. In addition, cells in which sGC was inhibited exhibited no migration and sprouting in response to VEGF. To study the mechanisms through which NS-2028 inhibits EC migration, we determined the effects of alterations in cGMP levels on p38 MAPK. Initially, we observed that inhibition of sGC attenuated VEGF-stimulated activation of p38. In contrast, the addition of 8-Br-cGMP to EC stimulated p38 phosphorylation. The addition of cGMP elevating agents (BAY 41-2272, DETA NO and YC-1) enhanced EC migration. To test whether sGC also mediated the angiogenic effects of VEGF in vivo, we used the rabbit cornea assay. Animals receiving NS-2028 orally displayed a reduced angiogenic response to VEGF. As increased vascular permeability occurs prior to new blood vessel formation, we determined the effect of NS-2028 in vascular leakage. Using a modified Miles assay, we observed that NS-2028 attenuated VEGF-induced permeability. Overall, we provide evidence that sGC mediates the angiogenic and permeability-promoting activities of VEGF, indicating the significance of sGC as a downstream effector of VEGF-triggered responses